Avec les récentes remises en question dans le monde médical (voir « dogmalyse »), is anything safe ? Va-t-on éventuellement nous retirer tout notre arsenal personnel de médicaments, ces drogues de base auquelles l’on fait confiance et que l’on a toujours a portée de main au cas ou la situation bascule pour le pire? Est-ce que dans 10-20-30-40 ans, on criera charlatanisme aux méthodes actuelles ? Tout comme la phlébotomie était autrefois notre allié pour tous les maux, l’adrénaline serait-elle en passe de disparaitre poiur l’ACR ?
Un grand merci à Perkins et al. pour leur travail dans cette étude, ainsi qu’aux différents #FOAMed blogs (First10em, St Emlyns blog, ..) qui se sont empressés de revoir le sujet, avec des interprétations variées et intéressante à propos de l’étude de Perkins et al. Merci également à mes collègues de travail pour une discussion opinionée intéressante sur le sujet, le tout via WhatsApp. Et enfin, a Philippe Becquelin (1958 – ✞ 2016), alias Mix et Remix, un des grands dessinateurs de notre époque, qui a marqué la culture Suisse des dernières années.
J’aborde ce thème sur l’idée que l’adrénaline va disparaitre, mais je pourrais tout autant poser la question d’une autre façon : va-t-on enfin prouver que l’adrénaline a un rôle dans le massage cardiaque ? Ou encore : l’adrénaline fait-elle une différence dans le devenir du patient si elle est utilisée lors de la RCP (Réanimation Cardiopulmonaire) ?
Le débat sur l’utilité de l’adrénaline en RCP n’est pas nouveau ; en effet, il n’existe pas de réelle étude systématique, observationnelle ou encore méta-analyse démontrant son efficacité (Loomba et al., Hagihara et al., Lin et al.). Et même si l’argumentaire physiologique (effets alpha et beta, amélioration de la circulation coronarienne et cérébrale en RCP) est connu (Paradis et al., Callaway et al.), le fait est que l’adrénaline n’est pour l’instant pas associé à un meilleur devenir au long terme pour le patient (Soar et al. , Perkins et al.). Voilà le terrain d’introduction pour la nouvelle étude de Perkins et al., soit le PARAMEDIC-2 trial. Et les conclusions comme nous allons le voir ne sont pas celles que nous espérions… ou le sont-elles ?
L’étude
Il s’agit d’un randomised controlled trial, multicentrique, doublement blindé avec control group par placebo. Tout patient préhospitalier > 16 ans d’age, non-gravide, avec ACR constaté par une équipe d’ambulancier formés, ou l’ACR n’est pas associé a une anaphylaxie ou crise d’asthme, et ou de l’adrénaline n’a pas été administré avant l’arrivée des ambulanciers, est inclus Le protocole ainsi que l’étude ont tous deux étés publié en 2016, soit 2 ans avant la publication des résultats.
L’intervention en question est basée entièrement sur les protocoles ACLS, soit un groupe intervention bénéficiant d’adrénaline 1mg en IV toutes les 3-5 min, avec comme comparatif un groupe placebo (NaCl 0.9%). L’outcome principal est la mortalité a 30 jours. Les outcomes secondaires intéressant pour nous sont le taux de survie jusqu’à l’admission à l’hôpital, sortie de l’hôpital et a 3 mois, ainsi que la morbidité neurologique a la sortie de l’hôpital et a 3 mois, mesurée par le score de Rankin modifié. Le score de Rankin modifié, au passage, est un score qui est validé pour qualifier le niveau de récupération chez un patient post ACR (Haywood et al.)
Des 8014 patients retenus pour l’étude :
Moins de mort
La mortalité à 30 jours parle en faveur de l’adrénaline. En effet, la mortalité dans le groupe adrénaline était faiblement mais statistiquement-significativement augmentée (3.2% vs 2.4%, p=0.018). A noter, l’index de fragilité pour cet outcome n’est pas fulgurant (6) et avec un NNT (Number Needed to Treat) à 112, on ne tombe pas sur des chiffres exceptionnels. Mais si le médicament ne coûte quasi-rien et peut augmenter la survie…
Notons également que le groupe adrénaline était plus nombreux à avoir un ROSC sur le terrain (36.3% vs 11.7%), et que malgré un temps plus long sur site (50.1 min vs 44.5 min), il y a eu plus de patient dans le groupe adrénaline admis à l’hôpital (23.8% vs 8.0%).
Nota Bene : une admission ici parle pour une admission dans un département intrahospitalier, pas un passage aux Urgences/Dechoc.
Oui mais… survie a quel coût ?
La survie a-t-elle un prix ? En effet, faut-il réellement réanimer si on favorise la survie au profit de la morbidité. Cette morbidité, nos collègues l’ont qualifiée/quantifiée en se basant sur le status neurologique, ce qui n’est effectivement pas faux en vue du fait que nous visons à redonner une indépendance aux patients, et ne cherchont au contraire pas la dependence. Pour la morbidité neurologique a la sortie de l’hôpital, considerée comme bonne si le score de Rankin modifié est ≤3, la différence n’était pas significative (2.1% vs 1.6%). Et a 3 mois, le groupe adrénaline avait une récupération neurologique plus faible que le groupe placebo (mRS >3 : 31.0% vs. 17.8% (des 2.1% et 1.6% à la sortie de l’hôpital)).
Pour vous donner un ordre de grandeur, seuls 87 patients des 4015 patients du groupe adrénaline et 74 patients des 3999 patients du groupe placebo sont sorties de l’hôpital avec un mRS ≤ 3. En tout, le groupe adrénaline a « produit” 39 patients avec des mRS>3 sortie de l’hôpital compare à 16 patients dans le groupe placebo, soit 23 et 16 patients avec de sérieuse conséquences neurologiques et très dépendants.
Addendum
Les auteurs ont tenté de prendre en compte les différents facteurs qui peuvent avoir un rôle dans le ROSC (âge, sexe, RCP par des passants, soins post ROSC, etc.) en modélisant ces variables avec la méthode Hodges-Lehmann, sans réelle différence retrouvée, en intervalle de 95%.
Discussion
La situation est-elle donc à présent clair ? Et bien pas vraiment. En réalité, il s’agit dans un premier temps de déterminer ce que l’on cherche dans un ROSC : est-ce l’activité cardiaque, ou est-ce un retour des fonctions neurologiques avec pour objectif l’indépendance ? On pourrait dès lors faire deux colonnes comme l’ont fait nos collègues de St Emlyns Blog qui résument cette interprétation bimodale des résultats, soit :
Mais tout comme nos collègues de St Emlyns Blog, je ne suis pas persuadé que le monde est black or white, et je crie au danger d’interpreter ces résultats trop rapidement. En effet, certaines choses sont importantes à prendre en compte lors de l’analyse de cette étude.
Tout d’abord, le taux de survie overall de l’étude à 30j est de 3.2%, ce qui est faible, voire très faible. Beaucoup de communautés rapportent des taux bien plus élevés, avec une récente étude allant jusqu’à 9% de survie (certes jusqu’à hôpital discharge, mais déjà mieux que l’étude PARAMEDIC-2) (Savastano et al.).
Il aurait également été intéressant de savoir quelle proportion des 1192 patients exclu de l’analyse mais ayant reçu de l’adrénaline avant l’arrivée des ambulances ont retrouvé un ROSC et au bout de combien de temps et de quelle dose d’adrénaline (cf. Figure 1). Cette remarque est également valable pour le groupe adrénaline, à savoir: quel dosage d’adrenaline a été reçu avant un ROSC. En effet, avec les guidelines ACLS stipulant 1mg d’adrénaline aux 3-5 min, il est clair que de grosses doses d’adrénaline parlent plutôt pour une longue RCP (Carron et al.), donc haute dose d’adrénaline est potentiellement marqueur d’une longue RCP. Or nous savons déjà qu’une longue RCP, hormis circonstances exceptionnelles (hypothermies), parle plutôt en faveur d’un mauvais outcome, qu’il soit évalué en terme de morbidité ou mortalité, donc haute dose = bad outcome. Y-a-t-il dés lors un groupe qui a bénéficié de l’adrénaline car ayant eu un ROSC rapide, ou est-ce seulement due à l’accès au défibrillateur rapidement; et si le ROSC est associé à l’adrénaline seul, quelle est l’outcome neurologique.
Intéressant également de noter le fait que la durée avant l’administration de la première dose d’adrénaline est très long : même si l’arrivée de l’ambulance était rapide, il a fallu en moyenne 22 minutes avant l’administration de la première dose d’adrénaline. Or a 22 minutes, la vasoplegie secondaire au rythm storm et a la déplétion de la noradrénaline innée aura déjà eu des conséquences désastreuses voir irréversible.
Addendum : Dosage de l’adrénaline
Je vous invite à consulter deux post antérieur (AESP: vers un nouvel algorithme et une modification de la pharmacologie? et Fibrillation Ventriculaire réfractaire: mise-a-jour et discussion) sur le dosage de l’adrénaline en ACR – un grand débat physiopathologique est actuellement en cours dans les sociétés savantes urgentistes et intensivistes concernant le dosage de l’adrénaline. Est-ce que 1mg est trop ? Pas assez ? Est-ce qu’il faut administrer en bolus ? En infusion continu ? Tout un débat que je ne couvrirais pas dans ce blog ; je vous conseille d’aller lire ces post antérieurs, mais également d’enquêter par vous-même. De la physiopathologie comme on l’aime…
Une dernière chose: il est recommandable d’éviter a tout pris les réactions du genre « no adrénaline for me if I die » – elle peuvent malheureusement être mal interprétées et mener au genre de conclusion comme celle lu dans la presse 1 jour après parution de l’étude PARAMEDIC-2 dans un journal anglais: Cardiac arrest resuscitation drug has needlessly brain-damaged thousands
A bon entendeur, salut!
Bibliographie
Perkins GD, Ji C, Deakin CD, et al. A Randomized Trial of Epinephrine in Out-of-Hospital Cardiac Arrest. 07.18
Morgenstern J. First10EM Blog: Paramedic 2: Epinephrine harms/helps in out of hospital cardiac arrest ». Disponible sur https://first10em.com/paramedic2/. Dernier acces 20.07.18
Carley S. St Emelyns Blog: JC: Does Epinephrine work in Cardiac Arrest. Disponible sur http://stemlynsblog.org/jc-does-epinephrine-work-in-cardiac-arrest-st-emlyns/. Dernier acces 20.07.18
Paradis N, Martin G, Rosenberg J, et al. The effect of standard- and high-dose epinephrine on coronary perfusion pressure during prolonged cardiopulmonary resuscitation. JAMA. 1991; 265(9): 1139 – 1144.
Callaway C. Epinephrine for cardiac arrest. Curr Opin Cardiol. 2013;28(1):36-42.
Loomba R, Nijhawan K, Aggarwal S, Arora R. Increased return of spontaneous circulation at the expense of neurologic outcomes: Is prehospital epinephrine for out-of-hospital cardiac arrest really worth it? J Crit Care. 2015;30(6):1376-1381.
Hagihara A, Hasegawa M, Abe T, Nagata T, Wakata Y, Miyazaki S. Prehospital epinephrine use and survival among patients with out-of-hospital cardiac arrest. JAMA. 2012;307(11):1161-1168.
Lin S, Callaway C, Shah P, et al. Adrenaline for out-of-hospital cardiac arrest resuscitation: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Resuscitation. 2014; 85(6): 732-740
Soar J, Callaway CW, Aibiki M, et al. Part 4: Advanced life support. 2015; 95: e71 – e120.
Perkins GD, Cottrell P, Gates S. Is adrenaline safe and effective as a treatment for out of hospital cardiac arrest? 2014; 348: g2435 – g2435.
Haywood K, Whitehead L, Nadkarni VM, et al; COSCA Collaborators. COSCA (Core Outcome Set for Cardiac Arrest) in Adults: An Advisory Statement From the International Liaison Committee on Resuscitation. Resuscitation. 2018; 127: 147 – 163.
Carron PN, Heymann E, Hugli O. Adrenaline in out-of hospital cardiac arrest. Resuscitation. 2014; 85: 177
S Savastano C Klersy M Raimondi Positive trend in survival to hospital discharge after out-of-hospital cardiac arrest : A quantitative review of the literature. J Cardiovasc Med 2014. 15.
Bodkin H. Cardiac arrest resuscitation drug has needlessly brain-damaged thousands. Disponible sur https://www.telegraph.co.uk/science/2018/07/18/cardiac-arrest-resuscitation-drug-has-needlessly-brain-damaged/. Dernier acces le 20.07.18